Développement de nouveaux inhibiteurs de NKCC1 : une approche aux applications multiples
Contexte
Au cours des deux dernières décennies, la recherche scientifique a mis en évidence le rôle crucial de l’accumulation excessive de l’ion chlorure dans le développement de divers troubles pathologiques.
Le transporteur NKCC1 est un régulateur clé de la concentration intracellulaire en chlorure, influençant directement l’équilibre entre excitation et inhibition neuronale. Sa suractivité entraîne une augmentation des niveaux de chlorure, modifiant la polarité gabaergique : au lieu d’exercer son effet inhibiteur habituel, le GABA devient excitateur, favorisant ainsi l’hyperexcitabilité neuronale.
Jusqu’à présent, la Bumétanide, un diurétique bien connu, s’est révélée être un inhibiteur efficace de NKCC1, réduisant l’accumulation intracellulaire de chlorure et rétablissant l’effet inhibiteur du GABA, contribuant ainsi à un contrôle de l’excitabilité neuronale et à la régulation des processus physiopathologiques.
L’importance de l’homéostasie du chlorure dans de nombreuses maladies ne cesse d’être confirmée. Une étude récente portant sur les données de 5 millions de patients américains a révélé que la prise prolongée de Bumétanide réduisait le risque de développer la maladie d’Alzheimer(Taubes, Alice, et al., 2022). Parmi plus de 1 000 molécules couramment utilisées, la Bumétanide a ainsi été identifiée comme l’une des plus prometteuses pour lutter contre Alzheimer.
L’inhibition de NKCC1 émerge alors comme une stratégie thérapeutique prometteuse, avec des applications variées allant du traitement des troubles du spectre autistique (TSA) et de l’épilepsie, jusqu’à la lutte contre les tumeurs cérébrales et d’autres pathologies liées à une altération de l’homéostasie du chlorure.
Projet
Consciente du potentiel thérapeutique de l’inhibition de NKCC1, B&A Oncomedical s’engage aujourd’hui dans le développement de nouvelles molécules plus spécifiques et plus puissantes.
Soutenu par Neurochlore et en collaboration avec des experts de renommée mondiale du co-transporteur NKCC1 ainsi que le laboratoire Edelris, leader dans le développement de nouveaux composés chimiques, l’objectif est d’optimiser l’efficacité de ces nouveaux composés tout en réduisant les effets secondaires.
Ces avancées ouvrent la voie à des traitements innovants aux applications multiples, notamment pour les pathologies où l’homéostasie du chlorure est altérée, comme les tumeurs cérébrales ou les troubles neurodéveloppementaux.
Résultats et perspectives
Ce partenariat a abouti à la création de 120 inhibiteurs propriétaires du transporteur NKCC1, protégés par brevet.
Ces composés ont d’abord été testés sur des lignées cellulaires humaines pour évaluer leur capacité à inhiber NKCC1. La majorité d’entre eux ont affiché une efficacité comprise entre 75 % et 100 % par rapport à la molécule de référence, la Bumétanide. Fait remarquable, deux d’entre eux ont même dépassé cette référence, atteignant une efficacité de 120 %. À ce jour, aucun autre inhibiteur de NKCC1 ne présente des résultats aussi prometteurs sur le marché.
La découverte de ces nouveaux inhibiteurs de NKCC1 représente donc une avancée majeure, susceptible d’ouvrir la voie à une révolution thérapeutique en ciblant des mécanismes fondamentaux impliqués dans de nombreuses maladies neurologiques et oncologiques.
Fort de ces résultats prometteurs, notre objectif à présent est de sélectionner les cinq principaux antagonistes novateurs du NKCC1 et de mener à bien les études préalables à l’IND devant mener à une phase 1, dans le but de traiter le glioblastome et d’autres tumeurs cérébrales, et une large liste d’autres maladies.
